Las mitocondrias, conocidas como el motor de las células debido a su papel en la producción de energía, son orgánulos unidos a la membrana que se encuentran en casi todas las células eucariotas (animales, plantas y hongos). Su función principal en las células animales es convertir los nutrientes en energía química, almacenada en forma de moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), a través de la llamada respiración celular, que incluye un proceso altamente regulado de transporte de electrones entre proteínas. Además de esta función, las mitocondrias también son responsables de otras funciones, como la inducción de la muerte celular en respuesta a eventos estresantes. La disfunción de las mitocondrias se ha relacionado con una serie de enfermedades, como la demencia y las enfermedades cardíacas.
Un nuevo estudio liderado por el IBEC ha utilizado técnicas nanoscópicas de vanguardia para obtener una visión sin precedentes de la regulación del transporte de electrones entre las proteínas que impulsan los procesos mitocondriales. Este trabajo ha demostrado que la fosforilación, el proceso mediante el cual se añade un grupo fosfato y que permite el ajuste de la función de proteínas, afecta también al transporte de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial. Debido al importante papel que desempeña este orgánulo celular tanto en los estados de salud como de enfermedad, este estudio es clave para la comprensión de la función de esta estructura a nivel molecular.
El estudio, publicado recientemente en la revista Nature Communications, ha sido realizado por Anna Lagunas, investigadora senior del grupo de Nanobioingeniería del IBEC liderado por Josep Samitier, y Marina I. Giannotti, investigadora senior del grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores del IBEC liderado por Pau Gorostiza. Ambas son investigadoras del CIBBER-BBN. En este estudio también han contribuido los investigadores del IBEC Alexandre M. J. Gomila, Laura Casas-Ferrer y Sthefany Ortiz-Tescari, así como los equipos de investigación de la Prof. Irene Díaz-Moreno del Instituto de Investigaciones Químicas (IIQ-cicCartuja, Universidad de Se villa - CSIC) y de la Prof. Carme Rovira del Instituto de Química Teórica y Computacional de la Universidad de Barcelona.
La respiración celular es el proceso mediante el cual las células convierten los nutrientes en energía química y liberan productos de desecho. Este proceso tiene lugar mediante un conjunto de reacciones bioquímicas, algunas de las cuales son reacciones redox, que implican la transferencia de electrones entre proteínas. En las mitocondrias, el citocromo c y el citocromo bc1 son dos de las proteínas que participan en este proceso. Un estudio anterior realizado por Anna Lagunas y liderado por Pau Gorostiza del IBEC demostró que estas dos proteínas pueden transferir electrones a una cierta distancia a través de un conducto de carga que se establece entre ellas, lo que implica que no es necesaria la formación de un complejo fuertemente unido en el reconocimiento molecular, permitiendo así mantener la especificidad en un proceso que debe de ser altamente eficiente. “En este nuevo estudio, queríamos comprender mejor cómo la fosforilación regula este proceso”, comenta Giannotti.
Este trabajo combina el análisis del transporte de electrones a nivel molecular con la medida de las fuerzas de interacción entre proteínas, lo que ha permitido al equipo investigador comprender mejor los efectos de la fosforilación del citocromo c en la regulación molecular de la cadena respiratoria mitocondrial. Se ha descubierto que la fosforilación altera el transporte de electrones bloqueando el conducto de carga y aumentando la afinidad entre citocromo c y citocromo c1, lo que daría lugar a la formación de cuellos de botella en el proceso ralentizando el flujo de electrones en la cadena. “La fosforilación del citocromo c desempeña un papel crucial en la regulación de la respiración mitocondrial y en el metabolismo celular en general”, explica Lagunas. “Nosotros observamos que, debido a la fosforilación, el conducto de carga entre citocromo c y citocromo c1 se desorganiza y la interacción entre ambas proteínas se refuerza y se aleja del equilibrio de unión/desunión en las condiciones del experimento. Esto altera la vía de difusión de las moléculas de citocromo c, ralentizando el proceso y afectando por tanto al flujo de electrones en la cadena respiratoria, ralentizando la respiración mitocondrial”.
Aunque este estudio se centró en dos proteínas específicas, el citocromo c y el citocromo c1, el mecanismo de regulación descubierto podría aplicarse a otras proteínas involucradas en procesos de transferencia electrónica, así como a otras funciones biológicas y tipos de regulación mediante fosforilación. “Este es el primer estudio que mide tanto la fuerza de la interacción como el transporte de carga entre estas dos proteínas aisladas; al combinar ambas medidas, hemos logrado una visión nanoscópica de la interacción entre proteínas en las cadenas de transporte de electrones y sus mecanismos de regulación", concluye Giannotti.
Artículo de referencia:
Alexandre M. J. Gomila, Gonzalo Pérez-Mejías, Alba Nin-Hill, Alejandra Guerra-Castellano, Laura Casas-Ferrer, Sthefany Ortiz-Tescari, Antonio Díaz-Quintana, Josep Samitier, Carme Rovira, Miguel A. De la Rosa, Irene Díaz-Moreno, Pau Gorostiza, Marina I. Giannotti & Anna Lagunas. Phosphorylation disrupts long-distance electron transport in cytochrome c. Nature Communications, volume 13, Article number: 7100 (2022)
