José Luis Molinuevo, jefe de grupo del CIBERFES en el Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC) - centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall- y Raffaele Cacciaglia, investigador del mismo centro, han presentado un estudio pionero a nivel internacional publicado en la prestigiosa revista científica Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association
En el estudio, en el que ha participado Juan Domingo Gispert, miembro del CIBER-BBN en el grupo de Javier Pavía, los investigadores han detectado alteraciones morfológicas cerebrales en personas cognitivamente sanas portadoras del gen que confiere el mayor riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, el APOE-Ɛ4. La investigación ha sido posible gracias a las pruebas de resonancia magnética realizadas en el marco del Estudio Alfa y cuenta con la mayor cohorte del mundo de portadores del gen APOE Ɛ4 que se han hecho esta prueba de neuroimagen.
“Las diferencias morfológicas que hemos detectado están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, ya que se presentan en áreas cerebrales como el hipocampo, que es la primera en sufrir la neurodegeneración”, destaca Raffaele Cacciaglia, autor principal del estudio.
La investigación ha sido dirigida por el equipo de José Luis Molinuevo y Juan Domingo Gispert y ha contado con la colaboración de Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), que ha llevado a cabo las determinaciones genéticas.
Por su parte, Àngel Font, Director Corporativo de Investigación y Estrategia de la Fundación Bancaria ”la Caixa" que ha participado también en la presentación de los resultados, ha comentado que “la investigación es la única vía para avanzar en la identificación precoz y la prevención de esta enfermedad que puede convertirse en una pandemia del siglo XXI.
El papel de APOE Ɛ4 como factor de riesgo del Alzheimer
El Alzheimer es una enfermedad de origen multifactorial. Los factores de riesgo para desarrollarla tienen que ver con la edad, la genética, el control de la salud cardiovascular y los hábitos de vida saludables.
En cuanto al papel de la genética, el Alzheimer no es una enfermedad hereditaria en el 99% de los casos. No obstante, hay genes, como el APOE Ɛ4, que contribuyen a la posibilidad de desarrollar demencia, junto a otros factores de riesgo.
El gen APOE lo tienen todas las personas y se puede presentar de diferentes formas, como resultado de la combinación de los alelos Ɛ2, Ɛ3 y Ɛ4. En este caso, el alelo Ɛ4 es el que confiere el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, ya que estudios previos han demostrado que está vinculado con la acumulación de la proteína beta amiloide y el deterioro cognitivo. Por lo tanto, las personas con mayor riesgo son las que presentan las dos copias Ɛ4, y después, las que presentan al menos una copia.
Para analizar el papel de APOE Ɛ4 en la morfología cerebral, los investigadores del BBRC seleccionaron a 533 participantes del Estudio Alfa de entre 45 y 76 años que se habían hecho una resonancia magnética cerebral en la Fundación Pasqual Maragall. De estos participantes, 261 no eran portadores del alelo Ɛ4, 207 tenían una copia del alelo Ɛ4, y 65 eran portadores de las dos copias. Estas cifras convierten el estudio de neuroimagen en la mayor muestra analizada en el mundo con personas homocigotas, es decir, con dos copias del alelo Ɛ4 del gen APOE.
Las imágenes cerebrales de las personas homocigotas fueron comparadas con las de otros participantes con menor riesgo genético de desarrollar Alzheimer, utilizando una técnica de neuroimagen denominada Morfometría basada en vóxel. Esta técnica permitió a los investigadores cuantificar de forma precisa el volumen de sustancia gris en todo el cerebro.
Resultados de la investigación
Tras analizar las imágenes cerebrales de los participantes del estudio, los investigadores han revelado por primera vez que las alteraciones neuroanatómicas se corresponden con el número de alelos Ɛ4 del gen APOE en personas sanas.
En concreto, han detectado que el número de alelos Ɛ4 del gen APOE determina de forma proporcional un menor volumen de sustancia gris en áreas cerebrales como el hipocampo, donde se inicia la neurodegeneración en el Alzheimer. Por otro lado, también han descubierto un aumento del volumen de la sustancia gris en el tálamo, el lóbulo occipital y el córtex derecho frontal. Este aumento podría estar determinado por mecanismos neuroinflamatorios asociados a la acumulación de placas de la proteína beta amiloide que tiene lugar en la fase preclínica de la enfermedad.
Para el Dr. Cacciaglia, la mayor contribución de este trabajo radica en que “hemos puesto de manifiesto diferencias en la morfología cerebral de personas sanas, sin síntomas cognitivos, que son proporcionales al número de alelos Ɛ4 del gen APOE que presentan, y que aumentan el riesgo genético de desarrollar la enfermedad”. Previamente, este tipo de asociación se había encontrado en otros marcadores de neuroimagen, como el acúmulo de amiloide o el consumo cerebral de glucosa, pero nunca en la estructura cerebral de personas cognitivamente sanas.
Asimismo, la investigación también ha permitido revelar que las alteraciones en el volumen de la sustancia gris cerebral en las personas con mayor riesgo genético de sufrir Alzheimer empiezan a desarrollarse a partir de los 60 años; una edad que coincide con el inicio de la acumulación de la proteína beta amiloide en el cerebro.
Próximos pasos
Para José Luis Molinuevo, director científico del BBRC, “este estudio representa un paso más hacia la prevención del Alzheimer, ya que conocer el rol y los cambios estructurales provocados por los diferentes factores de riesgo nos permitirá diseñar mejores ensayos clínicos”.
El siguiente paso de los investigadores será evaluar el impacto de la presencia de alteraciones en biomarcadores típicos de la enfermedad de Alzheimer, como la presencia de las proteínas beta amiloide y tau en las alteraciones neuroanatómicas descritas en este estudio.
A día de hoy, el Alzheimer todavía es una enfermedad neurodegenerativa sin cura, caracterizada por una larga fase preclínica asintomática que empieza hasta 20 años antes de la manifestación de las primeras pérdidas de memoria.
Se calcula que en España afecta a 800.000 personas, y que en todo el mundo más de 46 millones padecen demencia, en la mayoría de casos causada por Alzheimer. Con la esperanza de vida en aumento, la Organización Mundial de la Salud alerta que esta cifra podría llegar a triplicarse en el 2050, alcanzando niveles de epidemia.
Artículo de referencia
Effects of APOE-ε4 allele load on brain morphology in a cohort of middle-aged healthy individuals with enriched genetic risk for Alzheimer’s disease. Raffaele Cacciaglia, Jose Luis Molinuevo, Carles Falcon, Anna Brugulat-Serrat, Gonzalo Sánchez-Benavidesa, Nina Gramunt, Manel Esteller, Sebastián Morán, Carolina Minguillón, Karine Fauria, Juan Domingo Gispert, for the ALFA study. Alzheimer’s & Dementia DOI: 10.1016/j.jalz.2018.01.016
