Investigadores del CIBERFES del grupo liderado por Juan Pedro Bolaños, junto a Giovanni Marsicano, del INSERM, han coordinado un trabajo de investigación que conecta el complejo I mitocondrial con el metabolismo cerebral de la glucosa y converge en alteraciones de la interacción social.
La sociabilidad es un sofisticado tipo de comportamiento escasamente estudiado desde una perspectiva bioquímica. Ahora, el trabajo de Bolaños y Marsicano realizado en ratón, desvela que las mitocondrias de los astrocitos coordinan una compleja red de señales moleculares que permite a las neuronas modular la interacción social. Los resultados, cuyo primer autor es el investigador postdoctoral del CIBERFES Daniel Jiménez-Blasco, han sido publicados el pasado mes de julio en Nature y resaltados en un comentario de la revista (News & Views) en el mismo número.
Los autores explican que “se trata de la primera demostración directa de que uno de los efectos conductuales secundarios del abuso de cannabis, como es el deterioro social, se debe a una alteración del metabolismo energético cerebral. Los resultados revelan, por otro lado, que las mitocondrias de un tipo específico de células nerviosas no neuronales, como son los astrocitos, coordinan una compleja red de señales que les permite comunicarse con las neuronas para controlar funciones conductuales complejas como es la sociabilidad”. Apuntan que “el desciframiento de una vía molecular de señalización tan compleja ofrece numerosas oportunidades farmacológicas de investigación en el futuro para intentar paliar los efectos secundarios negativos causados por el uso terapéutico del cannabis”.
Juan Pedro Bolaños lleva varios años investigando la importancia del metabolismo energético de los astrocitos en la funcionalidad neuronal y el comportamiento del organismo. Así, su grupo ha permitido descifrar que los astrocitos son clave en el control del metabolismo cerebral y la actividad neuronal. Mediante su participación en el metabolismo energético, los astrocitos ejercen un fino control de nuestro cerebro y, por tanto, de nuestro organismo.
En trabajos anteriores el jefe de grupo del CIBERFES y su equipo habían identificado que las mitocondrias de los astrocitos ordenan su cadena respiratoria mitocondrial de una manera muy particular que les permite ser ineficientes energéticamente, pero altamente eficaces en la formación de las moléculas denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Gracias a esta disposición estructural de la cadena respiratoria mitocondrial que produce grandes cantidades de ROS, los astrocitos mantienen activa la compleja red de circuitos neuronales necesaria para el equilibrio funcional de nuestro cerebro.
De forma independiente, el grupo de investigación de Marsicano, del INSERM en Burdeos, había identificado previamente que las mitocondrias de las células cerebrales presentan receptores de cannabinoides. Marsicano descubrió, asimismo, que la activación de los receptores cannabinoides presentes en la mitocondria causa unas alteraciones moleculares que podrían estar alterando la eficiencia energética y, por ende, la formación de ROS. A partir de ese momento, Bolaños y Marsicano iniciaron una colaboración consistente en intentar descifrar si la interacción de los cannabinoides con sus receptores mitocondriales en los astrocitos afectaría a red de señalización que facilita la funcionalidad neuronal y del organismo.
En el trabajo actual, se administró el principal componente psicoactivo del Cannabis sativa, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en ratones silvestre y knockout para los receptores cannabinoides en los astrocitos. Los investigadores observaron que este tratamiento desencadenó un efecto compatible con insociabilidad en los ratones silvestres, pero no en los knockout. “Dado que la falta de interacción social es uno de los efectos secundarios del abuso de cannabis, se creyó oportuno desenmarañar el proceso completo de señalización molecular responsable de este fenómeno” explica el Dr. Bolaños. “Así, observamos que la cadena respiratoria mitocondrial de los astrocitos sufría una importante variación en su organización estructural que les impedía producir altas cantidades de ROS” añade el investigador.
Los autores demostraron que la activación de los receptores cannabinoides (concretamente, los del subtipo 1, mtCB1) de las mitocondrias de los astrocitos por la administración de THC promovía la desfosforilación de una subunidad concreta del complejo I (NDUFS4) seguido de la destrucción del módulo N del complejo I, que es responsable de la recepción de electrones desde el NADH y de la formación de la mayoría de los ROS que generan las mitocondrias. Por tanto, se produjo una disminución de estos ROS que condujo a la desactivación del sensor de ROS, HIF1 (hipoxia-inducible factor-1), que mantiene activa la vía metabólica denominada glucolisis. Por tanto, la desactivación de HIF1 hizo descender la glucolisis, repercutiendo en una bajada de la liberación al espacio extracelular de lactato. En condiciones normales, el lactato que producen los astrocitos se utiliza por las neuronas vecinas para obtener la energía necesaria para mantener la neurotransmisión.
“Nuestro trabajo demuestra que el declive del suministro de lactato de los astrocitos a las neuronas que desencadena la administración de THC produce, en las neuronas, estrés redox, es decir, un aumento dañino de ROS por sus mitocondrias. Este estrés redox causa una disfunción en la neurotransmisión ocasionando la pérdida de sociabilidad en los ratones” concluye el investigador del CIBERFES y primer autor del estudio Daniel Jiménez-Blasco.
El trabajo del grupo del Dr. Bolaños fue realizado en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), centro mixto Universidad de Salamanca-CSIC al que, junto al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Bolaños forma parte. El trabajo realizado en Salamanca se financió principalmente por un proyecto de los National Institutes of Health-National Institutes of Drug Abuse (NIH-NIDA), de Estados Unidos y se cofinanció con fondos obtenidos de la Agencia Estatal de Investigación y del Instituto de Salud Carlos III, organismos dependientes del Ministerio de Ciencia e Innovación. Así, la inmensa mayoría del trabajo bioquímico y molecular la realizó el Dr. Daniel Jiménez-Blasco. Por parte del grupo de Marsicano participaron el Dr. Arnau Busquets-García (ahora en el Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar de Barcelona) y el Dr. Étienne Hébert-Chatelain (ahora en la Universidad de Moncton de Canadá), quienes comparten con Daniel Jiménez-Blasco la primera autoría del artículo publicado en Nature.
Artículos de referencia:
Jimenez-Blasco D*, Busquets-Garcia A*, Hebert-Chatelain E*, Serrat R, Vicente-Gutierrez C, Lopez-Fabuel I, Resch M, Resel E, Saraswat D, Varilh M, Cannich A, Bonilla-Del Rio I, Bellocchio L, Almeida A, Puente N, Lopez-Rodriguez ML, Lutz B, Piazza PV, Guzman M, Bouzier-Sore AK, Grandes P, Bolaños JP# & Marsicano G# Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects. Nature 583, 603-608 (doi.org/10.1038/s41586-020-2470-y).
*Comparten la primera posición #Co-supervisan el trabajo; coautores de correspondencia
News and Views Nature:
How lactate links cannabis to social behaviour
